A mai épület közelében eredetileg álló első pályaudvart Pesti indóháznak nevezték. 1846-tól innen indult a Pest és Vác közötti vasút, Magyarország első vasútvonala. A Magyar Középponti Vasút az akkori város szélén vásárolta meg ehhez a telket. Az idők során az indóház a növekvő vasúthálózat évről évre élénkülő áru- és személyforgalmát egyre kevésbé volt képes kiszolgálni.

Időközben elkészültek a Nagykörút rendezési tervei, melynek útjában állt a pályaudvar. A tulajdonos Osztrák Államvasút Társaság (későbbi neve Osztrák-Magyar Államvasút Társaság) elhatározta az indóház lebontását és egy új felépítését. A pesti indóházi csarnok köré felhúzták a mai pályaudvar vonatfogadó csarnokát, majd elbontották a régi csarnokot. Mindezt Klösz György fényképfelvételei is megörökítették. Az új csarnok kissé északabbra került a régitől, melyet keresztülvágott a Nagykörút. A régi csarnok déli végéhez hozzáépített irodaépület még sokáig, az 1970-es évekig megmaradt, átkerülve a körút túloldalára, szemben az új csarnokkal.

Az új pályaudvar terveit az osztrák August de Serres építész és a később az Eiffel-toronyról világhírűvé vált párizsi Gustave Eiffel cége készítette. Az új pályaudvar 1877. október 28-án nyílt meg. A pályaudvar vasszerkezete a maga korában technikai bravúrnak számított.

A pályaudvar 1891-ben kapta a Nyugati nevet - összefüggésben az Osztrák-Magyar Államvaspálya Társaság államosításával. Hasonlóképpen ettől kezdve nevezzük a Keleti pályaudvart Keletinek. A Kandó mozdonyok próbái a Nyugati pu. és Dunakeszi-Alag viszonylatban végezték. Ezt a szakaszt és a pályaudvar vágányait 1923-ban villamosították.

1978-1988 között zajlott utoljára jelentősebb rekonstrukció a pályaudvaron. 1980-ban, a 3-as metróvonal épülésekor a Nyugati tér (akkoriban Marx tér) alatt aluljáró rendszert építettek és felüljárót emeltek a Bajcsy-Zsilinszky út és a Váci út között. Emiatt lebontották a pályaudvar melletti épületet, az egykor kétes hírű szállodát, amelyet a népnyelv a pályaudvarról „Westend”-nek nevezett. Az elnevezés azóta a Váci úti raktárak helyén épült WestEnd City Center bevásárlóközpont neveként él tovább. A metró építésével egy időben került perontető a 1-6 és 11-12-es számú vágányok peronjai fölé. Az 11 és a 12-es vágányok közötti kivételével a többit 1999-ben a WestEnd építése miatt lebontották. Az új parkolóház és tetőkert pedig teljesen befedte a korábbi tetők vágányait.

2006 körül tervek születtek a leromlott állapotú vasúti terület beépítéséről és esetleges funkcióváltásáról. Hivatali, kormányzati központot kívánnak a pályaudvarra – vagy annak helyére – építeni. Egyes tervek szerint kiköltözne a vasúti forgalom Rákosrendező állomásra. Mások szerint csak a csarnokból bontanák el a vágányokat. A tervből végül ismét semmi sem lett. Körülbelül 2005-ben bontották le a Lehel tér felőli raktárakat, annak helyén fizető parkoló létesült. 2006-ban - az akkor még tervezett Kormányzati Negyed építése miatt - bontották le Podmaniczky utcai oldalon a dízelszínt továbbá a 17. vágány melletti vágányokat és épületeket. Az Állatkert közelsége miatt a pesti szleng tréfásan hamar el is nevezte a tervezett projektet "államkert"nek.