1526-ban I. Szulejmán megindult Magyarország ellen. II. Lajos király Budáról indult a mohácsi csatába, melyben veszített. A csatavesztés hírére sokan elmenekültek a városokból. I. Szulejmán szeptemberben ért el Budára, amit felégetett, és kirabolta a királyi palotát is. A törökök ezután elhagyták a várost, ami rövid időn belül a Habsburg Ferdinánd és Szapolyai János közti pártharcok színhelyévé vált.

A törökök újabb hadjáratuk során 1541. augusztus 29-én csellel foglalták el a várost, amivel kezdetét vette a csaknem másfél évszázados török uralom kora. A török időkben Buda a budai vilajet székhelye és az Oszmán Birodalom nyugati részének egyik legjelentősebb települése lett, virágzó iparral és kereskedelemmel. A budai basa fényes udvara mellett számos mecset és fürdő épült (ezek megmaradt példái a Király, a Rudas és a Rác). Mint az ország más elfoglalt városait, Budát és Pestet is igyekeztek muzulmán várossá tenni, a keresztény templomok jó részét elvették, a keresztény népességet éppen csak megtűrték, és keményen megadóztatták. A keresztény lakosság mellé nagyszámú muszlim és zsidó lakosság települt a városba. Pest eközben rohamosan veszített jelentőségéből, kereskedelmi központ szerepe megsínylette a török megszállást.

1686. szeptember 2-án több sikertelen kísérlet után a Habsburgoknak Lotaringiai Károly vezetésével végül sikerült visszafoglalniuk Budát és Pestet, de ezért nagy árat kellett fizetni. A kegyetlen háborúban a teljes lakosságot – muszlimokat, keresztényeket és zsidókat – elpusztították, Pest városa és a sokak által dicsért szépségű középkori-török kori Buda a szó szerint a földdel váltak egyenlővé. Werlein János István inspektor 1686. szeptember 29-én hivatalos jelentést küldött az Udvari Kamarának, melyben a többek közt a következőket írta: "Nincs egyetlen tető, egyetlen szoba, még egy fagerenda sem: minden alapjáig, a pincéig égett le..."

A két város nehezen állt talpra, kiváltságleveleiket csak húsz év múlva kapták vissza. Az 1690-es első években csupán néhány száz német telepes lakott a romok között, majd a 18. század első felében az újabb betelepülőkkel sem haladta meg a két város összlakossága a 20-24 000 főt. A németeken kívül szerbek és görögök is betelepedtek. A szerbek (rácok) Budán a Tabán városrészben laktak, Pesten pedig a mai Szerb utcai ortodox templom körül. A két város vidéki barokk kisváros jellegét öltötte, sok földszintes vagy egyemeletes házzal, sok kis térrel és sikátorral. A gazdasági élet alapját az átmenő forgalom, utazók, kereskedők és marhahajcsárok kiszolgálása adta, ugyanis az ország két fele között a pesti rév volt az egyik legforgalmasabb dunai átkelőhely. A pesti és a budai vásárokra emiatt az egész országból feljártak az árusok.

1692. április 25-től kezdődően a tanács megtiltotta a szemét utcán történő lerakását, a szabályszegők 20 tallért voltak kötelesek fizetni. 1697. május 31-én elrendelték a szalma- és nádfelek elbontását, és egyuttal a sztrázsamestereket is utasították, hogy karhatalommal rombolják el az el nem bontott tetőket. 1700. június 20-án rendelték el az utcakövezést, minden ház előtt egy öl szélességben, s ezt a feladatot a háztulajdonosok voltak kötelesek elvégeztetni. Ugyanebben az évben rendelet született a kémények kötelező kitéglázásáról is, ellenben a házat elkobozták. 1716-ban 395 ház állt Pesten, ezekben összesen mintegy 3000 fő lakott.

1773-ban megválasztották az első pesti polgármestert (addig bíró intézte a város ügyeit). A felvilágosodás korában Buda kulturális élete fellendült. 1772-ben ugyanis megnyílt az első állandó, német nyelvű színház, majd 1777-ben Mária Terézia a várba költöztette a nagyszombati egyetemet, utódja, II. József pedig mérnökképző intézetet létesített. Nagy lépés volt a hajdani fővárosi rang visszaszerzése felé, amikor a király 1783-ban Budára helyezte az ország kormányaként működő Helytartótanácsot, és a Magyar Kamarát, bár az országgyűlések színhelye egyelőre Pozsony maradt. A városba települő új hivatalnokrétegnek és a természetes népszaporulatnak köszönhetően a 18. század végétől a lakosság is növekedni kezdett.

1795. május 20-án a budai vártól nyugatra eső katonai gyakorlótéren végezték ki Martinovics Ignácot és más jakobinus vezetőket. A területet azóta nevezik Vérmezőnek.

1799 júniusában a Városligetben 2000 napszámos munkálkodott a mocsaras terület lecsapolásán, melyen keresztül csatornát ástak és két szigetet alakítottak ki. A szigeteken elterítették a homokbuckákat, majd a planírozást követően négy sorban ültettek nyár- és vadgesztenye-fákat.

1810-ben a vártól délre húzódó városrészben, a szerbek (rácok) által lakott Tabánban nagy tűzvész pusztított. (A Tabán az 1930-as évekig létezett, amikor is a házait lebontották. Ma park van a területén.)